TIDES Europe 2025: Zrychlený přechod k oligonukleotidům 2.0

Konference TIDES Europe 2025 (Oligonucleotide & Peptide Therapeutics) potvrdila, že terapeutické nukleové kyseliny, jako jsou ASO (antisense oligonukleotid) a siRNA (small interfering RNA), představují jeden z nejprogresivněji rostoucích oborů v moderní medicíně. S více než 700 molekulami ve vývoji a očekávanou globální poptávkou 30 tun ročně do roku 2030, se farmaceutický průmysl intenzivně zaměřuje na řešení dvou klíčových výzev: přesné cílení do tkání mimo játra a škálovatelnost výroby.

1. Delivery Systémy: Od jater k novým horizontům

Tradiční a klinicky osvědčený GalNAc-ASGPR delivery systém hraje stále dominantní roli, protože účinně cílí ASO a siRNA do jaterních buněk (hepatocytů) pomocí endocytózy. Tento systém se využívá u léků jako Inclisiran (Leqvio®). Nejdiskutovanějším tématem v oblasti cílení se však staly Antibody-Oligonucleotide Conjugates (AOC), což je analogie k již zavedeným protilátkovým konjugátům s léčivem (ADC).

• Princip a cíl: AOCs jsou hybridní sloučeniny, které kombinují specificitu monoklonálních protilátek (mAb) s přesností oligonukleotidové terapie. Hlavním cílem je Targeted Delivery Beyond the Liver, zlepšení stability a snížení vedlejších účinků.

• Technologický pokrok: Řešení pro cílenou konjugaci, která umožňuje přesně definovaný poměr oligonukleotidu k protilátce (OAR/DAR), představily společnosti jako Avidity Biosciences (se zaměřením na svalovou tkáň pro léčbu DMD), Ajimoto (AJICAP®) a Synaffix/Lonza (GlycoConnect®).

2. Nové indikace: Oligonukleotidy vstupují do boje s obezitou

ASO a siRNA terapie se aktivně rozšiřují do oblastí, kde zatím dominují peptidové analogy, zejména v léčbě metabolických onemocnění a obezity.

• ASO (RES-010): Společnost Resalis Therapeutics představila ASO (antimir) s označením RES-010, které působí jako antagonista mikroRNA-22 (miR-22). Terapie vyvolává metabolické přeprogramování a u zvířat indukuje selektivní snížení tukové hmoty.

• SiRNA (Alnylam): Alnylam Pharmaceuticals využívá siRNA k knockdownu mRNA kódovaných pro proteiny, které podporují hromadění viscerálního tuku a obezitu. Terapie vede ke snížení tělesného tuku a váhy při zachování svalové hmoty.

• Kombinační potenciál: Oba přístupy demonstrovaly, že se jejich účinky potencují v kombinaci s GLP-1 analogy (např. Semaglutide), což naznačuje směr pro budoucí efektivní kombinační léčbu obezity.

3. Výzvy ve výrobě: Od šarží k nepřetržitému koku

Pro uspokojení budoucí masivní poptávky musí být překonána omezení stávající syntézy na pevné fázi (SPOS).

• Enzymatická Large-Scale syntéza: Společnost Codexis představila technologii ECO Synthesis, která využívá enzymy pro sekvenční inkorporaci modifikovaných nukleotidů. Tento přístup zlepšuje produktivitu a robustnost syntézy.

• Kontinuální syntéza na pevné fázi: Arrowhead vyvíjí prototype CORE pro kontinuální výrobu oligonukleotidů. Cílem je dosáhnout vysoké čistoty (96 %) a celkového procesního výtěžku (90 %), s ambicí snížit výrobní náklady o 50 až 80 % ve srovnání s existujícími šaržovými procesy.

Oblast terapeutických oligonukleotidů se rychle transformuje z niche oboru na mainstreamovou farmaceutickou disciplínu. Pokroky v cílení, zejména s nástupem AOC, otevírají dveře k léčbě dosud obtížně zasažitelných onemocnění. Současně probíhající revoluce ve výrobních procesech – od enzymatické syntézy po kontinuální procesy – je nezbytná pro zajištění dostatečné a cenově efektivní dodávky léčiv pro globální trh.

LinkedIn

Miroslav Miletín

Leona Hofmeisterová